Стоун печели титлата Мис Крауфорд Каунти (на английски: Miss Crawford County) и участва в конкурса за Мис Пенсилвания. Един от съдиите на конкурса я харесва и съветва да напусне училище и да се премести в Ню Йорк, за да работи като манекенка. През 1977 г. Стоун се мести при леля си в Ню Джърси. Четири дни след пристигането си в Джърси тя подписва договор с модна агенция „Форд“ (на английски: Ford Modeling Agency) в Ню Йорк.

Докато живее в Европа, Шарън Стоун решава да прекрати кариерата си като манекенка и да стане актриса. Връща се в Ню Йорк, където получава кратка роля във филма на Уди Алън „Stardust Memories“ (1980), година по-късно има няколко реплики във филма „Deadly Blessing“ (ужаси, 1981). През 1982 г. френският режисьор Клод Льолуш ѝ дава роля във филма „Les Uns et les Autres“, с участието на Джеймс Каан. Тя се появява на екран за две минути и името ѝ дори не присъства в списъка с имената.

Следващата ѝ роля е във филма „Непреодолими различия“ (Irreconcilable Differences, 1984), с участието на Райън О'Нийл, Шели Лонг и младата Дрю Баримор. Във филма Стоун играе млада актриса, която проваля брака на успял продуцент и съпругата му – сценарист. През 1984 г. тя се появява в двете части на „Магнум“ (сериал, 1980) където играе еднояйчни близнаци. През останалата част от 80-те тя получава роли в „Мините на цар Соломон“ (King Solomon's Mines, 1985), „Алан Куотърмейн и изгубеният град на златото“ (Allan Quatermain and the Lost City of Gold, 1987) и в „Над закона“ („Above the Law“, 1988), заедно със съпругата на Стивън Сегал.

Участието на Шарън Стоун във филма на Пол Верховен „Зов за завръщане“ („Total Recall“, 1990) с Арнолд Шварценегер, дава тласък в кариерата ѝ. Излизането на филма съвпада с позирането на Стоун за Playboy, където тя показва мускулите, които е направила при подготовката си за филма (вдига тежести и тренира таекуондо). През 1999 г. тя е класирана сред 25-те най-секси жени на века от Playboy.

Друг филм на Пол Верховен прави Шарън Стоун звезда, влизайки в ролята на Катрин Трамел, брилянтна, бисексуална, предполагаем сериен убиец във филма „Първичен инстинкт“ (Basic Instinct, 1992). Някои от най-известните актриси през това време отказват ролята, заради голотата, която трябва да покаже героинята. В най-известната сцена от филма, докато Трамел е разпитвана от полицията, тя кръстосва крака, показвайки интимните си части. Стоун се съгласява да заснемат сцената без бикини и въпреки че многократно обсъждат сцената с Верховен, и двамата не подозират какъв скандал ще предизвика.

В по-ранно интервю Стоун твърди, че е „толкова забавно“ да гледаш филма за първи път с непознати. Верховен отхвърля всички твърдения за измама и казва:

Сценаристът Джо Естерхас, който по-късно се сприятелява с актрисата, в мемоарите си „Холивудски животни“ (Hollywood Animal) пише, че актрисата е била напълно наясно с нивото на голота в сцената.

След „Първичен инстинкт“ тя е включена в списъка на списание „Пийпъл“ (People magazine) като един от 50-те най-красиви хора в света. През 1992 г., фотографът Джордж Хърел прави серия от снимки на Стоун, Шерилин Фен, Джулиан Сандс, Ракел Уелч, Ерик Робъртс и Шон Пен. През ноември 1995 г., Стоун получава звезда на Алеята на славата в Холивуд. През същата година списание Empire я избира за една от 100-те най-секси звезди в историята на киното. През октомври 1997 г. тя е класирана сред 100-те най-добри филмови звезди на всички времена.

През 1995 г. тя получава наградата Златен глобус за най-добра драматична актриса, за ролята си Джинджър в „Казино“ на Мартин Скорсезе. Тя също печели и номинация за Оскар за най-добра актриса. През същата година тя участва заедно с Джийн Хекман, Ръсел Кроу и Леонардо ди Каприо в „Бърз или мъртъв“ (The Quick And The Dead). Също така през 1995 г. тя е наградена с женската филмова награда Women in Film Crystal Award.

Стоун си партнира с Елън Дедженеръс във филма на HBO „Ако тези стени можеха да говорят 2“ (If These Walls Could Talk 2, 2000), в който тя играе лесбийка, която се опитва да създаде семейство. За работата си по филма тя отново е призната от жените в киното, този път с наградата „Луси“.

На 29 септември 2001 г. Стоун е приета в болница със субарахноидален кръвоизлив.

През 2003 г. Стоун се появява в три епизода от осмия сезон на „Адвокатите“ (The Practice). За изпълнението си получава награда „Еми“ за най-добра гост-звезда в драматичен сериал.

През 2003 г. тя се появява и в телевизионен клип за повишаване информираността на симптомите на инсулт. Този клип се излъчва и в Канада.

Стоун се опитва да се завърне в киното с ролите си във филмите Cold Creek Manor (2003) с Денис Куейд и „Жената котка“ (Catwoman, 2004) с Хали Бери, но и двата филма търпят критики и търговски провал.

След години на съдебни дела, „Първичен инстинкт 2“ (Basic Instinct 2: Risk Addiction) е пуснат в кината на 31 март 2006. Причина за дългото забавяне е спор между Стоун с режисьорите за голотата във филма – тя иска повече, а те искат по-малко. Отрязана е групова секс сцена, за да се постигне R рейтинг от MPAA. Спорната сцена остава във версията на Обединеното кралство. В интервю Стоун заявява:

Въпреки очаквания бюджет от 70 милиона долара, филмът носи малко под 6 милиона долара. Въпреки неуспеха на „Първичен инстинкт 2“, Стоун заявява, че би искала да продуцира и участва в „Първичен инстинкт 3“.

През 2006 г. тя участва в драмата „Алфа дог“ заедно с Брус Уилис. През февруари 2007 г. Стоун влиза в ролята на клинично депресирани жена в най-новия си филм, „Когато човек попадне в гората“ (When a Man Falls in the Forest).

През декември 2006 г. участва в концерт на Нобеловата награда за мир в Осло, Норвегия, заедно с Анжелика Хюстън. Концертът е в чест на Нобеловите лауреати Мухамад Юнус и Грамин Банк. През същата година тя се появява в последния епизод на турския телевизионен сериал „Долината на вълците“ (Kurtlar Vadisi) заедно с Анди Гарсия.