Lors des élections législatives de 2007, il est suppléant de Bruno Le Maire. Le 13 janvier 2009, il devient député de la 1^re circonscription de l'Eure à la suite de l'entrée de celui-ci dans le gouvernement Fillon II.

Dans le cadre de ses fonctions de député, Guy Lefrand a été nommé rapporteur de deux propositions de loi (l'indemnisation des victimes de dommages corporels et la réforme de la médecine du travail) et du projet de loi portant sur l'organisation des soins psychiatriques^[2]. La commission des affaires sociales de l'Assemblée nationale, dont il est membre actif, lui a confié plusieurs mandats dont celui de rapporteur d'une mission d'information sur les victimes de l'amiante et de rapporteur d'une mission d'évaluation sur les préconisations de la mission précédente.

En 2015, les premiers choix budgétaires décidés par la majorité municipale de droite suscitent la polémique avec le mécontentement du milieu culturel et associatif local^[3].

À l'occasion du vote du budget primitif 2019 au conseil municipal, il est mis en difficulté par les défections de plusieurs élus centristes de sa majorité. Le budget primitif n'est alors voté qu'à une courte majorité, 21 voix contre 20^[4].

Malgré tout, le budget sera retoqué sur décision du préfet de l'Eure. Cette décision fait suite à la saisine par le groupe d'opposition « La Gauche Rassemblée » menée par Timour Veyri, dénonçant plusieurs irrégularités constatées lors du débat d’orientation budgétaire et ne permettant pas aux conseillers municipaux de se prononcer en toute connaissance de cause sur le vote du budget^[5].